Il diazepam è un farmaco benzodiazepinico approvato dalla FDA per la gestione di molte problematiche di salute mentale e non.
Potrebbero avertelo prescritto se soffri di:
- disturbi d’ansia,
- spasticità associata a disturbi del motoneurone superiore,
- spasmi muscolari,
- ansia preoperatoria,
- epilessia refrattaria
Indicazioni
Il diazepam è una benzodiazepina ansiolitica, brevettata e commercializzata per la prima volta negli Stati Uniti nel 1963. È una benzodiazepina ad azione rapida e di lunga durata comunemente usata per trattare i disturbi d’ansia e la disintossicazione da alcol, convulsioni acute ricorrenti, gravi spasmi muscolari e spasticità associata a disturbi neurologici.
Nel contesto dell’astinenza acuta da alcol, il diazepam è utile per il sollievo sintomatico di agitazione, tremore, allucinosi alcolica e delirium tremens acuto.[1] Le benzodiazepine hanno ampiamente sostituito i barbiturici nel trattamento dell’ansia e dei disturbi del sonno a causa del loro profilo di sicurezza migliorato, dei minori effetti collaterali e della disponibilità di flumazenil (antagonista) che può invertire i casi di intossicazione da benzodiazepine.[2]
Meccanismo di azione del diazepam
Le benzodiazepine esercitano i loro effetti facilitando l’attività dell’acido gamma-aminobutirrico (GABA) in vari siti. In particolare, le benzodiazepine si legano in un sito allosterico all’interfaccia tra le subunità alfa e gamma sui canali ionici del cloruro del recettore GABA-A. Il legame allosterico del diazepam al recettore GABA-A porta ad un aumento della frequenza con cui si apre il canale del cloro, portando ad un aumento della conduttanza degli ioni cloruro. Questo spostamento di carica porta a un’iperpolarizzazione della membrana neuronale e a una ridotta eccitabilità del neurone.
In particolare, il legame allosterico all’interno del sistema limbico porta agli effetti ansiolitici osservati con il diazepam. Il legame allosterico all’interno del midollo spinale e dei motoneuroni è il principale mediatore degli effetti miorilassanti osservati con il diazepam. La mediazione degli effetti sedativi, amnestici e anticonvulsivanti del diazepam avviene attraverso il legame del recettore all’interno della corteccia, del talamo e del cervelletto.[6]
Quanto tempo rimane in circolo?
Il diazepam è altamente lipofilo. Sebbene vi sia un inizio d’azione moderatamente rapido, il farmaco si ridistribuisce rapidamente. Il diazepam è principalmente scomposto dagli enzimi microsomiali CYP2C19 e CYP3A4 in diversi metaboliti attivi, principalmente desmetildiazepam. Altri metaboliti attivi minori includono oxazepam e temazepam. L’emivita media del diazepam orale e del desmetildiazepam è rispettivamente di circa 46 e 100 ore.[6]
Somministrazione
Il diazepam è disponibile in molteplici formulazioni, comprese orali, iniezioni intramuscolari (IM), iniezione endovenosa (IV) o gel rettale. Le compresse orali hanno un assorbimento più affidabile e un rilascio controllato rispetto a IM. Quando somministrato per via endovenosa, il diazepam ha un inizio d’azione entro 1-3 minuti, mentre l’inizio della dose orale varia da 15 a 60 minuti. Il diazepam è a lunga durata con una durata d’azione superiore alle 12 ore.
Specifiche di trattamento
- astinenza acuta da etanolo: la dose iniziale deve essere di 10 mg IM o IV. Se necessario, una dose di follow-up da 5 a 10 mg è consentita da 3 a 4 ore dopo. Se si utilizza la compressa orale, il dosaggio è di 10 mg ogni 6-8 ore entro le prime 24 ore, quindi 5 mg ogni 6-8 ore in seguito secondo necessità.
- ansia: da 2 a 10 mg possono essere somministrati per via orale da 2 a 4 volte al giorno. Se somministrato dai genitori, il dosaggio può variare da 2 a 10 mg e ripetuto in 3-4 ore, se necessario.
- spasmo muscolare: da 2 a 10 mg possono essere somministrati per via orale da 3 a 4 volte al giorno. Se somministrata dai genitori, una dose iniziale da 5 a 10 mg può essere seguita da un’altra dose da 5-10 mg in 3-4 ore, se necessario
- ansia preoperatoria: il dosaggio è di 10 mg IM prima dell’intervento chirurgico.
Per la sedazione in terapia intensiva: dose di carico da 5 a 10 mg per la somministrazione iniziale, seguita da una dose di mantenimento da 0,03 a 0,10 mg/kg ogni 0,5-6 ore. - convulsioni: da 2 a 10 mg somministrati per via orale da 2 a 4 volte al giorno come terapia di mantenimento aggiuntiva. Per la gestione intermittente delle convulsioni, il gel rettale 0,2 mg/kg è un’opzione. Può essere ripetuto in 4-12 ore se necessario. Non superare i cinque utilizzi al mese o più di una dose ogni cinque giorni.
- Rilassante muscolare scheletrico: da 2 a 10 mg, somministrato da 3 a 4 volte al giorno come terapia aggiuntiva.
- stato epilettico: da 0,15 a 0,20 mg/kg EV per dose e può essere ripetuto una volta necessario. Non superare i 10 mg per singola dose. Somministrazione rettale da 0,2 a 0,5 mg/kg somministrata una volta. Non superare i 20 mg per dose.
Effetti collaterali
Come la maggior parte delle benzodiazepine, le reazioni avverse del diazepam includono la depressione respiratoria e del sistema nervoso, dipendenza, e sindrome da astinenza da benzodiazepine.
Gli effetti avversi gravi del diazepam includono:
- Depressione respiratoria
- Suicidalità[14]
- Dipendenza e abuso
- Sintomi di astinenza
- Collasso cardiovascolare
- Bradicardia
- Ipotensione
- Sincope
- Stimolazione paradossale del SNC[15]
Gli effetti avversi comuni del diazepam includono:
- Sedazione
- stanchezza
- Confusione
- Amnesia anterograda
- Depressione
- Atassia
- Irritabilità
- Disinibizione
- Reazione locale al sito di iniezione
- Mal di testa
- Tremore
- Distonia
- Ritenzione urinaria
- Incontinenza
- Nausea
- Stipsi
- libido ridotta
- Eruzione cutanea
- Irregolarità mestruali
Controindicazioni
Le controindicazioni al diazepam includono pazienti con nota ipersensibilità al diazepam. Il diazepam è controindicato anche nei pazienti di età inferiore a 6 mesi. Altre controindicazioni al diazepam includono pazienti con grave insufficienza respiratoria, miastenia grave, sindrome delle apnee notturne e grave insufficienza epatica. È consentito nei pazienti con glaucoma ad angolo aperto che ricevono una terapia appropriata, ma è controindicato nel glaucoma acuto ad angolo stretto.
Come utilizzare in popolazioni speciali
Pazienti in gravidanza
Il diazepam si classifica come categoria di gravidanza FDA D, il che significa che esiste una prova positiva sul rischio fetale. Tuttavia, i benefici dell’uso nelle donne in gravidanza possono essere accettabili nonostante il rischio. L’uso del diazepam e di altre benzodiazepine in gravidanza è correlato a un aumentato rischio di malformazioni congenite, parto prematuro, basso peso alla nascita e altre anomalie dello sviluppo neurologico. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per confermare.
Il diazepam attraversa prontamente la barriera placentare e l’uso durante la gravidanza può causare astinenza neonatale subito dopo la nascita. I sintomi dell’astinenza neonatale comprendono pianto acuto, ipertonia, tremore, irritabilità, difficoltà di alimentazione, disturbi del sonno/veglia, disturbi gastrointestinali e autonomici, problemi respiratori e ritardo della crescita. L’inizio dell’astinenza in un neonato la cui madre ha assunto diazepam durante la gravidanza potrebbe essere ovunque dai primi giorni di vita alle prime settimane. Durante l’ultimo trimestre di gravidanza, l’uso del diazepam può provocare la “sindrome del bambino floscio”, caratterizzata da ipotonia, ipotermia, letargia, distress respiratorio e difficoltà di suzione.
Donne che allattano
Il diazepam ed i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno e possono produrre effetti nel lattante. Alcuni studi hanno dimostrato che la dose relativa infantile (RID) di diazepam è di circa il 9%. La dose relativa del neonato (RID) è la dose ricevuta attraverso il latte materno rispetto alla dose della madre. Una dose relativa inferiore al 10% rientra in un intervallo accettabile considerato ragionevolmente sicuro a breve termine. Tuttavia, a causa della lunga emivita del diazepam, i metaboliti possono accumularsi in un bambino allattato al seno. Pertanto, il medico dovrebbe monitorare un bambino allattato al seno da una madre che riceve diazepam per rilevare la sonnolenza, la diminuzione dell’alimentazione, la letargia e il ritardo della crescita. Interrompere l’allattamento al seno nei casi con dosi elevate di diazepam o quando sarà necessaria una somministrazione ripetuta.
Pazienti anziani
Si dovrebbe prestare attenzione quando si prescrive il diazepam alla popolazione anziana. I pazienti anziani tendono ad avere una ridotta funzionalità renale e capacità di eliminazione; pertanto, questa popolazione è ad aumentato rischio di accumulo di diazepam e dei suoi principali metaboliti. La raccomandazione è di limitare il dosaggio all’importo effettivo minimo. Reazioni paradossali di iperattività del SNC sono state riportate anche durante l’uso di benzodiazepine negli anziani, manifestandosi come iperattività, comportamento aggressivo, irritabilità, ansia e allucinazioni. In tal caso, si consiglia l’interruzione.
Monitoraggio
È fondamentale monitorare lo stato respiratorio e cardiovascolare, la pressione sanguigna, la frequenza cardiaca e i sintomi di ansia nei pazienti che assumono diazepam. Con l’uso a lungo termine, monitorare gli enzimi epatici, l’emocromo e segni di tossicità da glicole propilenico, inclusi creatinina sierica, BUN, lattato sierico e gap di osmolalità. Con i pazienti in condizioni critiche, monitorare la profondità della sedazione.
Tossicità
Sovradosaggio di diazepam
Il rapporto tossico-terapeutico delle benzodiazepine è molto alto, il che le rende farmaci relativamente sicuri. Tuttavia, il potenziale di sovradosaggio da diazepam esiste sempre quando combinato con oppioidi, alcol o altri agenti ad azione centrale. Il sovradosaggio negli adulti comporta spesso la co-ingestione di altri depressivi del SNC, che agiscono sinergicamente per aumentare la tossicità.
In caso di sovradosaggio da diazepam in monoterapia, i sintomi si manifestano come depressione del SNC e molto raramente sono fatali. Nei casi lievi, letargia, sonnolenza e confusione sono sintomi comuni. In caso di grave sovradosaggio, i sintomi si manifestano come atassia, diminuzione dei riflessi, ipotonia, ipotensione, depressione respiratoria, coma (raramente) e morte (molto raramente).
Il trattamento del sovradosaggio da benzodiazepine prevede la protezione delle vie aeree, la rianimazione dei fluidi e l’uso di flumazenil, se indicato. Il flumazenil agisce attraverso l’antagonismo competitivo sul recettore delle benzodiazepine e può invertire rapidamente il coma. Tuttavia, nei pazienti con tolleranza alle benzodiazepine, l’uso di flumazenil può precipitare sintomi di astinenza acuta, instabilità autonomica e convulsioni.
Potenziale di abuso e dipendenza da diazepam
Il diazepam è una sostanza controllata dalla Tabella IV con il potenziale di abuso. Lo sviluppo di dipendenza e tolleranza può verificarsi in trattamenti a lungo termine inclini alla dipendenza o in quei pazienti che assumono dosi elevate. Pertanto, queste persone dovrebbero essere sotto un’attenta supervisione. Una volta che un individuo sviluppa dipendenza, aumenta il rischio di sviluppare sintomi di astinenza. I segni di astinenza da benzodiazepine includono tremore, ansia di rimbalzo, disturbi percettivi, disforia, psicosi, agitazione, irritabilità, irrequietezza, sudorazione, mal di testa, confusione, mialgie, dolore addominale e vomito. Con l’uso a lungo termine e la cessazione improvvisa, è possibile che si verifichino allucinazioni e crisi epilettiche.
Tossicità del glicole propilenico
La tossicità del glicole propilenico è un raro tossidromo associato all’uso parenterale del diazepam. Il glicole propilenico è un diluente comune utilizzato nella sospensione del diazepam IV. Dosi elevate o infusioni a lungo termine di diazepam EV possono causare accumulo di glicole propilenico e successiva acidosi metabolica con gap anionico. I segni di avvelenamento da glicole propilenico includono lo sviluppo di iperosmolalità sierica, emolisi, aritmie cardiache, ipotensione, acidosi lattica, convulsioni, danno renale acuto e insufficienza multisistemica d’organo.