Nella ricerca di nuovi modi per curare dolore cronico, gli scienziati si sono concentrati sul sistema nervoso. Tuttavia, decenni di lavoro su nuovi antidolorifici ha portato solo a numerosi fallimenti. I ricercatori hanno iniziato a rendersi conto che il funzionamento del sistema nervoso da solo non era in grado di spiegare completamente come inizia il dolore cronico e perché persiste.

Gli scienziati si stanno rendendo conto che diversi sistemi del corpo interagiscono tra loro per causare e perpetuare il dolore. Una tale interazione avviene tra il sistema nervoso e il sistema immunitario.

Per capire come, è necessario prima capire le basi del sistema del dolore.

Curara il Dolore cronico: come viene trasmesso il messaggio

Le cellule nervose (neuroni) chiamate nocicettori trasmettono informazioni dal corpo al midollo spinale sulle potenziali minacce per la salute. Per esempio: calore elevato, pressioni eccessive o sostanze chimiche pericolose. Quando i neuroni nel midollo spinale ricevono questa informazione (un processo noto come segnalazione nocicettiva), che viene trasmessa sotto forma di segnali elettrici, possono attivare o disattivare il segnale, nonché controllare se inviare il segnale al cervello. Salter ha dimostrato che durante lo sviluppo del dolore cronico dopo la lesione del nervo, la microglia nel midollo spinale può amplificare il segnale trasmesso dai nocicettori. Una volta che il segnale raggiunge il cervello, può culminare in un’esperienza di dolore.

Curare il Dolore cronico: cos’è la glia

Fino a poco tempo fa, si pensava che le cellule gliali (che includono la microglia e un’altra popolazione di cellule chiamate astrociti) nel cervello e nel midollo spinale fornissero semplicemente una struttura al sistema nervoso. In effetti, la parola greca glia significa “colla”. Tuttavia, recenti scoperte come quella di Salter, rivelano che la glia è molto più della colla che tiene insieme il sistema nervoso. Salter ha iniziato la sua esposizione osservando che le microglia costituisce il 10% delle cellule del sistema nervoso centrale. Queste cellule sono costantemente in movimento e svolgono molte funzioni. Le microglia:

• protegge i neuroni da batteri e virus estranei.
• Rende i neuroni più o meno ricettivi ai segnali provenienti da altri neuroni,
• rimodella le connessioni fisiche tra i neuroni
• dice ai neuroni quando è il momento di morire.

In questi modi, la microglia aiuta a mantenere un sistema nervoso sano. Tuttavia, la microglia sembra anche contribuire ai disturbi neurologici, compresi i disturbi dello spettro autistico, la schizofrenia, il morbo di Alzheimer e, come scoperto dal gruppo di Salter, alcuni tipi di dolore cronico.

Microglia: il suo contributo al dolore

Per capire come la microglia modifica la segnalazione elettrica nel midollo spinale dopo la lesione del nervo, il gruppo di Salter ha provocato il dolore cronico nei topi. Nello specifico, i ricercatori hanno lesionato un nervo nella gamba di un topo per poi osservare i cambiamenti della microglia nel midollo spinale.

Negli animali normali, la microglia assomiglia alla forma di un polipo, con più proiezioni che “sentono” costantemente l’ambiente circostante. Tuttavia, a seguito di un danno ai nervi, la microglia viene attivata dai segnali provenienti dai nocicettori. Subisce una trasformazione simile a quella di Jekyll e Hyde. Ritira le sue proiezioni e aumenta di dimensioni fino a sembrare più grassa e rotonda.

immagine presa da: https://www.sigmaaldrich.com/technical-documents/articles/biology/microglia-in-neuroinflammation.html

Questa microglia attivata inizia a comunicare in modo diverso con i neuroni, rilasciando una sostanza chimica chiamata fattore neurotrofico, derivato dal cervello (o BDNF). Il BDNF induce i neuroni spinali a trasmettere più facilmente segnali elettrici al cervello. Il BDNF ha causato enormi cambiamenti ai neuroni spinali accanto alla microglia. Tra questi i neuroni “calmanti”, che normalmente bloccano la trasmissione di segnali nocicettivi al cervello. In breve, dopo aver rilevato il BDNF prodotto dalla microglia attivata, i neuroni spinali adiacenti inviarono più facilmente quei segnali al cervello.

I ricercatori hanno anche visto cambiamenti nel modo in cui i topi hanno risposto alla compressione leggera. I Topi con il nervo danneggiato e microglia attivata, hanno risposto con dolore ai test (ritiravano la zampa al solo sfioramento).

Salter ha paragona questi cambiamenti ad un autista con un piede sul freno e l’altro sul pedale del gas contemporaneamente. Dopo aver ricevuto i segnali dalla microglia attivata, il midollo spinale stacca il piede dal freno e aumenta notevolmente il segnale proveniente dai nocicettori. Dopo anni di studio, il gruppo di Salter era sicuro che questa analogia spiegasse il dolore in tutti i roditori. Tuttavia, nel dare seguito a questa scoperta iniziale, i ricercatori hanno scoperto una grande svolta nella storia.

Curare il Dolore cronico: differenze di sesso

I ricercatori sul dolore sanno che le donne hanno maggiori probabilità di provare dolore cronico rispetto agli uomini. Sebbene ci siano molte ragioni credibili per queste differenze di sesso, diversi studi recenti suggeriscono che le differenze nel sistema immunitario femminile possono contribuire allo sviluppo del dolore cronico.

I ricercatori hanno dimostrato che le differenze di sesso non potevano essere spiegate da differenze nel numero di microglia attivate nel midollo spinale; entrambi i topi maschi e femmine hanno mostrato lo stesso numero di cellule attivate dopo la lesione del nervo.

Invece, è emerso che il modo in cui la microglia comunicava con i neuroni spinali differiva nei maschi rispetto ai topi femmina.
Nei maschi il BDNF(fattore neurotrofico rilasciato dal cervello) è necessario per potenziare la trasmissione dei segnali provenienti dai nocicettori fino al cervello.
Nelle femmine, i neuroni rispondevano alle lesioni nervose anche in assenza di BDNF. In realtà, il gruppo di Salter rimuoveva completamente la microglia (usando una tossina che uccide le cellule) dal midollo spinale in topi femmina, ma questi animali mostravano ancora ipersensibilità al dolore. Tutti questi aspetti sono importanti per curare il dolore cronico.

Microglia e “memoria” del dolore.

Salter ha concluso il suo discorso discutendo il possibile ruolo che la microglia gioca nel cambiare la percezione del dolore più avanti nella vita, negli animali che subiscono lesioni durante la prima infanzia. Vi sono prove crescenti del fatto che i bambini che soffrono di dolore nei primi giorni dopo la nascita, a causa delle necessarie procedure mediche, mostrano differenze nell’elaborazione dei segnali nocicettivi come adulti.

Per comprendere meglio come il dolore viene elaborato in modo diverso nel midollo spinale dopo un trauma precoce della vita, il gruppo di Salter ha modellato gli effetti della chirurgia neonatale usando topi neonati. Nello specifico, i ricercatori hanno fatto una piccola incisione sulla zampa degli animali appena nati e hanno testato le loro risposte al dolore dopo essere cresciuti.

Salter vide che questi topi mostravano una sensibilità esagerata dopo un secondo infortunio alla stessa zampa degli adulti. E, il gruppo di Salter ha visto significativamente più microglia attivata nel midollo spinale di questi topi rispetto agli animali che non hanno ricevuto l’incisione della zampa.

Infine, gli scienziati hanno trovato le stesse differenze tra i sessi che hanno visto in precedenza nei loro precedenti esperimenti su topi adulti. Nello specifico, quando il team ha usato un farmaco per calmare l’attività della microglia nel midollo spinale, i topi maschi adulti che hanno ricevuto un intervento chirurgico come neonati non mostravano più una risposta esagerata al dolore dopo la successiva lesione della stessa zampa. I topi femmina, d’altra parte, continuavano a mostrare una maggiore sensibilità al dolore anche se la loro microglia era tranquillizzata.

Questo insieme di risultati è stato importante per tre motivi. Innanzitutto, ha fornito una potenziale spiegazione su come il dolore precoce possa influenzare il dolore successivo nell’età adulta.

In secondo luogo, ha rinforzato il modello emergente in cui, quando le microglia rispondono a un infortunio, la sensibilità al dolore diventa più esagerata nei topi maschi, ma non nelle femmine.

In terzo luogo, ha offerto ulteriori prove del fatto che è fondamentale fornire ai neonati un adeguato sollievo dal dolore durante le prime fasi della vita medica, specialmente nei casi di parto prematuro. Con l’aumento dei tassi di nascite premature negli Stati Uniti e in Canada, vi è una schiacciante evidenza che le ripetute procedure dolorose possono alterare la sensibilità al dolore, proprio come ha osservato Salter nei suoi topi. Comprendendo ciò che accade nel sistema nervoso, gli scienziati possono dimostrare perché è così importante per gli operatori sanitari ridurre al minimo il dolore che potrebbero causare gli interventi medici nella prima infanzia, al fine di ridurre la probabilità di dolore più tardi nella vita.

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Fonte: https://relief.news/pain-101-how-the-immune-system-influences-chronic-pain/