Più di 1.000 diversi farmaci e sostanze chimiche possono causare danni al fegato. Ciò si verifica in un processo chiamato danno epatico indotto da farmaci (drug induced liver injury – DILI).

Il fegato è un organo chiave per il metabolismo dei farmaci. Di conseguenza, è l’area maggiormente colpita dalle tossine all’interno dei farmaci.

Esempi di farmaci che possono danneggiare il fegato includono antibiotici, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) come l’ibuprofene e integratori a base di erbe come l’estratto di tè verde. Gli effetti dipendono dal dosaggio e da alcuni fattori di rischio ambientali e genetici.

Questo articolo esamina come alcuni farmaci possono influenzare il fegato. Discute anche i sintomi, le cause, la diagnosi, il trattamento e la prevenzione del danno epatico.

Cos’è il danno epatico indotto da farmaci?

DILI è il termine tecnico per il danno epatico che deriva dalle tossine all’interno dei farmaci. La condizione può essere una risposta temporanea o a lungo termine. Queste tossine possono essere già presenti in natura o prodotte artificialmente.

Il DILI può essere intrinseco o idiosincratico. Intrinseco significa che la lesione dipende dal dosaggio, il che rende più facile prevedere ed evitare eccessi. In questi casi c’è anche un breve periodo di latenza, il che significa che non passa molto tempo tra l’assunzione del farmaco e l’insorgenza di disturbi.

Il DILI idiosincratico è più difficile da controllare. Ha un lungo periodo di latenza, poiché la condizione tende a iniziare 1-2 settimane dopo l’assunzione del farmaco. I casi idiosincratici tendono a dipendere piuttosto da fattori di rischio individuali che da fattori relativi al farmaco stesso, il che li rende difficili da prevedere.

DILI è il la causa più comune di insufficienza epatica acuta negli Stati Uniti.

Quali farmaci possono causare danni al fegato?

Il National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases mantiene un database consultabile chiamato LiverTox, che elenca le medicine e i composti a base di erbe che possono danneggiare il fegato.

Esistono più di 1.000 tipi che possono causare danni. Questi includono farmaci da prescrizione e da banco e integratori dietetici ed erboristici selezionati.

La tabella seguente fornisce alcuni esempi di questi farmaci.

  • antibiotici amoxicillina-clavulanato
  • farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) ibuprofene
  • farmaci cardiovascolari amiodarone
  • agenti del sistema nervoso centrale valproato
  • farmaci chemioterapici, noti anche come farmaci antineoplastici, che trattano gli inibitori della tirosina chinasi del cancro
  • integratori a base di erbe estratto di tè verde
  • integratori alimentari steroidi anabolizzanti

Gli integratori a base di erbe e dietetici sono responsabili del 20% dei casi DILI, mentre gli antibiotici rappresentano il 45,4% dei casi idiosincratici.

Il paracetamolo, noto anche come aspirina, causa il maggior numero di casi di DILI intrinseci. Questo perché quando il fegato metabolizza il farmaco, può causare l’accumulo di troppi metaboliti reattivi, portando alla morte delle cellule e dei tessuti corporei.

1. Paracetamolo

Il Paracetamolo, conosciuto anche come aspirina, è un antidolorifico da banco usato per ridurre il dolore, la febbre e alleviare il disagio generale nei processi virali e sintomi lievi di alcune malattie.

È molto comune che le persone lo consumano senza prescrizione medica e prenderne alte dosi senza eseguire un controllo medico.
Purtroppo questa pratica di prendere Paracetamolo indiscriminatamente e per periodi prolungati può portare all’avvelenamento.
Il paracetamolo per il fegato è così cattivo che più di un terzo dei casi d’insufficienza epatica è attribuita al suo consumo. Per ridurre il rischio di danno epatico a causa dell’ingestione di paracetamolo prova a consumarlo nelle dosi adeguate e per un periodo non superiore a sette giorni.

Allo  stesso modo, non è necessario superare la dose di 2 grammi al giorno.
È anche importante controllare gli ingredienti delle altre medicine che prendi perché molte hanno il paracetamolo come ingrediente attivo nei suoi composti e possono causare un sovradosaggio senza che te ne renda conto.

Esempi di alcuni Medicinali che contengono Paracetamolo

  • Acetamol®
  • Actigrip®
  • Algopirina®
  • Antireumina®
  • Buscopan compositum®
  • Codamol® (in associazione a codeina)
  • Coefferalgan® (in associazione a codeina)
  • Depalgos® (in associazione ad oxicodone)
  • Efferalgan®
  • Efferamol®
  • Patrol® (in associazione a tramadolo)
  • Tachifene® (in questo farmaco, vi è l’associazione paracetamolo e ibuprofene)
  • Tachipirina®
  • Zerinol®

2. amoxicillina

L’ amoxicillina è un antibiotico usato per il trattamento delle infezioni batteriche, generalmente per quelle che interessano l’apparato respiratorio orecchie e gola.
Può essere utilizzata anche per le infezioni del tratto urinario in combinazione con l’acido clavulanico per avere migliore azione contro i batteri.

Tuttavia, l’assunzione di questo tipo di antibiotici dovrebbero essere fatta solo sotto controllo medico e nel rispetto della dosi prescritte perché il consumo indiscriminato può causare resistenza dei batteri e perché l’amoxicillina può causare danni al fegato.

L’Amoxicillina clavulanico è nota in medicina per il suo effetto negativo sul fegato in quanto provoca l’epatite colestatica. Secondo questi ricercatori  in spagna i problemi al fegato causati da amoxicillina hanno un’incidenza compresa tra 1 e 17 pazienti per 100.000 prescrizioni.

Di solito l’effetto negativo di questo antibiotico si verifica comunque dopo un uso prolungato e i sintomi possono verificarsi dalla prima settimana e fino alla sesta settimana dopo l’inizio del trattamento.
Sebbene la maggior parte dei pazienti recupera rapidamente dopo l’interruzione dell’assunzione di amoxicillina, nel 7% dei casi possono avere complicazioni come cirrosi  e necessità di un trapianto o morte.

3. diclofenac

Il diclofenac è ​​un tipo di antinfiammatori non steroideo utilizzato per il sollievo del dolore muscolare e di solito si usa per combattere l’infiammazione senza prescrizione medica in farmacia.
Il diclofenac è ​​considerato il più pericoloso per il fegato perchè può indurre danni al fegato in appena due
settimane. Il modo in cui il Diclofenac colpisce il fegato è ancora in fase di studio, si sa che può avere una relazione di tossicità diretta nei casi dose dipendente ma anche di tossicità indiretta nelle dosi anche indipendente.
Molte persone hanno una predisposizione naturale che li rende di più sensibili all’effetto tossico del diclofenac, questo può causare epatite improvvisa e fulminante senza che ne abbiano avuto un’assunzione prolungata del farmaco.
Questi tipi di reazioni sono note come idiosincratiche e sono le più comuni.

Esempi di Specialità medicinali contenenti Diclofenac

  • Deflamat ®
  • Dicloreum ®
  • Flector ®
  • Solaraze ®
  • Voltaren Emulgel ®

Secondo i medici dell’Università Nazionale del Rosario in Argentina dal momento che è molto difficile notare che la persona può essere suscettibile ad una reazione di tipo idiosincratico dopo l’ingestione di Diclofenac è ​​meglio evitare di consumarlo liberamente e consultare il medico curante nel caso vi accorgiate di cambiamenti nella vostra salute dopo l’ingestione.

4. amiodarone

L’ amiodarone è un composto che viene utilizzato per il trattamento di condizioni cardiache come l’aritmia
ventricolare e aritmia sopraventricolare. Questo farmaco porta ad un danno epatico a causa dell’aumento di transaminasi, un tipo di enzima che catalizza altre reazioni organiche.

Secondo i ricercatori dell’Università di Duke nella North Carolina l’epatotossicità dell’amiodarone è una complicazione comune in coloro che ricevono trattamento con questo farmaco. L’incidenza varia dal 18 al 50% di pazienti.

Sebbene l’epatotossicità di solito diminuisca dopo la sospensione del trattamento alcuni casi diventa seria e può causare cirrosi e morte. Se stai prendendo amiodarone parlare con il tuo dottore su possibili complicazioni.
Cerca di mantenere un follow-up quotidiano del tuo stato di salute per poterlo far rilevare rapidamente qualsiasi reazione sfavorevole.

5. allopurinolo

L’ allopurinolo è un farmaco usato nel trattamento della gotta, una malattia causato dalla formazione di cristalli di sale di acido urico nelle articolazioni.
Può causare altri problemi di salute come calcoli renali, forti dolori acuti e dolore cronico, quindi il suo trattamento comprende farmaci antinfiammatori non steroidei.

L’ Azione dell’allopurinolo consiste nel ridurre la produzione di acido urico nel corpo quindi è usata di più per prevenire la gotta che per curarla.
L’ingestione di allopurinolo a lungo termine può portare a danno epatico che si verifica anche appena iniziato il trattamento, anche se è stato dimostrato che c’è una predisposizione genetica.

Se hai la tendenza a soffrire di calcoli renali potrebbero averti prescritto un farmaco a base di allopurinolo.

6. farmaci antiepilettici

I medicinali usati per il trattamento delle convulsioni o l’epilessia possono indurre danni al fegato. Purtroppo il rischio aumenta quando li si utilizzano a causa della necessità di mantenere trattamenti prolungati per evitare o ridurre la frequenza di convulsioni.

Composti come la fenitoina, carbamazepina e lamotrigina possono indurre danni al fegato entro poche settimane.
La loro assunzione perciò necessita di un controllo medico regolare ed è necessario eseguire prove di laboratorio al fine di garantire un miglior monitoraggio dell’impatto sul fegato.
Secondo uno studio pubblicato nel rivista di bioscienze e realizzato da ricercatori dell’Università di Barranquilla  le lesioni epatiche causate da anticonvulsivanti si presentano in modo variabile e la loro forma di azione può variare da relazione di dose citotossicità diretta o relazioni idiosincratiche.

7. Isoniazide

L’isoniazide è uno dei farmaci prescritti per il trattamento della tubercolosi. é un antimicrobatterico perché agisce contro i batteri che causano la malattia anche se usato in modo efficace per la tubercolosi in combinazione con altri medicinali. L’ isoniazide si è rivelato molto pericoloso per il fegato causando danni al fegato che a volte possono essere mortali.

Secondo uno studio pubblicato da un’università colombiana l’isoniazide agisce in modo classico e si presenta secondo la sensibilità del paziente come reazione avversa.
Quando questo si verifica la condizione si soffre tra la prima settimana e fino alla sesta settimana di trattamento dove può verificarsi anche una lieve epatite.

Esempi di Medicinali contenenti Isoniazide

  • Nicozid®
  • Rifater® (in associazione a rifampicina e pirazinamide)
  • Rifinah® (in associazione a rifampicina)

8.Azatioprina

L’azatioprina è una medicina usata per trattare malattie autoimmuni come il morbo di Crohn.
Gli effetti avversi autoimmuni sono generalmente associate alla dose ma può anche derivare da
ipersensibilità del paziente.

Indicazioni Terapeutiche dell’Azatioprina: per cosa viene utilizzata?

L’azatioprina impiegata in associazione ad altri immunosoppressori è indicata per prevenire il rigetto in seguito a trapianti allogenici (da un donatore) di rene, cuore, fegato, polmone, pancreas.

Allo stesso tempo, l’uso dell’azatioprina è indicato, sia in monoterapia che in terapia di associazione con corticosteroidi, altri medicinali o procedure, per il trattamento delle forme gravi delle seguenti patologie:

  • Artrite reumatoide in forma attiva, grave e non controllabile da medicinali meno tossici;
  • Colite ulcerosa e morbo di Crohn;
  • Lupus eritematoso sistemico;
  • Dermatomiosite;
  • Epatite cronica attiva autoimmune;
  • Poliarterite nodosa (patologia infiammatoria delle arterie);
  • Anemia emolitica autoimmune refrattaria;
  • Porpora trombocitopenica idiopatica cronica refrattaria.

Infine, l’azatioprina è usata anche nei pazienti intolleranti ai corticosteroidi e nei pazienti in cui la risposta terapeutica è inadeguata nonostante l’impiego di corticosteroidi ad alte dosi.

9. methotrexate

Il methotrexate è un farmaco prescritto per il trattamento di grave psoriasi e artrite reumatoide e soprattutto, per il trattamento chemioterapico antineoplastico delle seguenti forme:

  • carcinoma della mammella,
  • coriocarcinoma ed affezioni trofoblastiche similari,
  • leucemia linfatica e meningea acuta e subacuta,
  • linfosarcoma,
  • micosi fungoide.

Questo farmaco dovrebbe essere somministrato solo sotto controllo medico e seguendo severi controlli perché può causare danni al fegato, soprattutto se consumato a lungo.
Tra i danni che il methotrexate può causare al fegato si evidenzia l’aumento in enzimi epatici fibrosi e
cirrosi. Il fegato non è l’unico organo che può essere danneggiato dall’ingestione di questo farmaco per questo motivo la raccomandazione è di non prenderlo a meno che sia strettamente necessario e sempre sotto continua supervisione.

10. risperidone

Il risperidone è un medicinale che agisce sul sistema nervoso centrale. Questo è indicato nel trattamento di
quadri depressivi quadri psicotici e per disturbi neurologici.
Purtroppo come conseguenza di un effetto così potente sul sistema nervoso centrale questi farmaci possono prevenire la produzione di bile nel fegato. Ciò può causare un tipo di colestasi indotta da farmaci e malattia del fegato che può anche mettere a rischio la tua vita.

Il risperidone per uso orale è indicato per il trattamento di:

  • Schizofrenia;
  • Mania che si presenta nel disturbo bipolare;
  • Trattamento a breve termine dell’aggressività persistente in persone affette dal morbo di Alzheimer (ma solo dopo aver adottato alternative non farmacologiche);
  • Trattamento a breve termine dell’aggressività persistente in bambini intellettualmente disabili (di età uguale o superiore a cinque anni) e in adolescenti con disturbi della condotta.

Esempi di medicinali a base di Risperidone

  • Okedi®
  • Risperdal®
  • Risperidone Aurobindo®
  • Risperidone Mylan®
  • Risperidone Sandoz®
  • Risperidone Teva®

Sintomi

La durata dei sintomi di DILI varia. Alcuni casi sono acuti, con la condizione che è solo temporanea, mentre altri sono cronici, il che significa che durano per un periodo prolungato. Tuttavia, le persone in genere sviluppano segni e sintomi entro 3-6 mesi dall’assunzione del farmaco.

Anche il tipo e l’entità dei sintomi possono variare, con molte persone che non manifestano alcun sintomo.

Per coloro che lo fanno, il sintomo più comune è l’ittero, che fa apparire gli occhi gialli e la pelle giallo-verde a causa dell’eccessiva raccolta di bilirubina nelle cellule.

Altri sintomi comuni includono:

  • stanchezza
  • dolore addominale
  • feci scure
  • urina scura
  • nausea
  • prurito

Fattori di rischio

Il livello di rischio varia a seconda del farmaco. Tuttavia, ulteriori fattori possono dettare la gravità del DILI. Questo è particolarmente vero per il DILI idiosincratico, sebbene anche i fattori di rischio possano contribuire al DILI intrinseco.

Secondo uno studio del 2020, i principali fattori di rischio rientrano nelle categorie genetiche e ambientali. I fattori genetici sono unici per l’individuo e possono includere quanto segue:

  • mutazione all’interno di un enzima chiamato enzima del citocromo P450
  • espressione genetica nelle proteine di trasporto
  • espressione genetica nei recettori nucleari
  • modifiche ai livelli dei componenti immunitari

I fattori ambientali sono più generali e possono includere:

  • età avanzata
  • sesso femminile
  • stato nutrizionale
  • assunzione di alcol
  • gravidanza
  • alto indice di massa corporea (BMI)
  • infiammazione
  • condizioni pre esistenti
  • la particolare combinazione di farmaci
  • qualsiasi precedente reazione ai farmaci

Anche le alterazioni del microbiota intestinale sono un fattore di rischio chiave, poiché influenzano la funzione del sistema immunitario e il modo in cui il corpo metabolizza i farmaci.

Il rischio non dipende da questi fattori indipendentemente. L’area richiede ulteriori ricerche, ma gli studi suggeriscono che il rischio deriva dal modo in cui i fattori farmacologici, individuali e ambientali si combinano e interagiscono.

Diagnosi di intossicamento da farmaci

DILI può essere difficile da diagnosticare, poiché molte persone non presentano sintomi. Quando si verificano i sintomi, la condizione appare simile ad altri disturbi relativi al fegato e agli organi vicini.

La condizione è particolarmente difficile da diagnosticare quando la causa è un integratore a base di erbe o dietetico. Questo perché è meno probabile che le persone siano a conoscenza di sostanze tossiche all’interno del composto ed è più difficile stabilire un collegamento tra la causa e la condizione.

I medici possono utilizzare criteri diversi quando fanno una diagnosi. Al momento non ci sono test disponibili per la diagnosi specifica di DILI, quindi il processo di eliminazione gioca un ruolo importante nella diagnosi. Tuttavia, alcuni biomarcatori all’interno del corpo possono supportare una diagnosi. Questi includono glutammato deidrogenasi e cheratina-18.

Un operatore sanitario generalmente inizia una diagnosi valutando la storia medica di una persona, comprese eventuali condizioni epatiche preesistenti e la sua storia di uso di droghe, e stabilendo quando la condizione è iniziata e come è progredita. I prossimi passi dipenderanno dall’esito di questa fase, ma è probabile che il medico effettui esami del sangue.

Un medico può anche richiedere una biopsia epatica. Questo non determinerà se una persona ha DILI, ma può utilizzare i risultati per escludere altre potenziali cause dei sintomi.

Trattamento

Se un medico sospetta che una persona abbia il DILI, raccomanderà di interrompere immediatamente l’uso del farmaco probabilmente responsabile del danno.

Due tipi di farmaci hanno composti specifici che le persone possono assumere come misure terapeutiche:

  • N-acetil-cisteina (NAC) per ridurre la tossicità del paracetamolo
  • L-carnitina per ridurre la tossicità dell’acido valproico

I piani di trattamento dipendono anche da come il fegato risponde alle tossine. Un medico può prescrivere una terapia con glucocorticoidi se il danno epatico si presenta come epatite autoimmune.

Inoltre, il trattamento comporterà il trattamento dei sintomi diretti del danno epatico.

Nei casi più gravi, in particolare quando la causa è DILI idiosincratico, una persona può richiedere un trapianto di fegato.

Prevenzione

Una misura preventiva chiave è comprendere gli effetti di un farmaco prima di assumerlo. Se le persone sono consapevoli dei possibili effetti, è più probabile che li identifichino e li ricolleghino al farmaco.

Le persone dovrebbero sempre parlare con un medico prima di assumere nuovi farmaci o integratori a base di erbe o dietetici.

Riepilogo

Il fegato è responsabile del metabolismo dei farmaci e, di conseguenza, l’organo ha un’elevata esposizione alle tossine che possono verificarsi al loro interno. Più di 1.000 farmaci e composti a base di erbe possono causare danni al fegato.

DILI può essere intrinseco, nel senso che deriva da un dosaggio troppo elevato, o idiosincratico, che si verifica a causa di una combinazione di fattori di rischio.

Attualmente non sono disponibili test specifici per la diagnosi di DILI, quindi i medici possono utilizzare criteri diagnostici diversi per confermare la condizione.