La tachipirina (efferalgan) esiste da oltre 50 anni ed è il nome commerciale del principio attivo paracetamolo. È sicura e molte linee guida la raccomandano come trattamento di riferimento. Almeno, questa è la visione convenzionale del farmaco. È una visione così radicata che raramente viene messa in discussione. Il problema è che la visione convenzionale è probabilmente sbagliata.
Enormi quantità di tachipirina vengono utilizzate per curare il dolore, misurate non in quante compresse vengono utilizzate ma in migliaia di tonnellate. Per il Regno Unito, una stima della quantità di tachipirina venduta è di poco inferiore a 6.300 tonnellate all’anno. Sono 35 tonnellate per milione di abitanti: 35 grammi o 70 compresse di paracetamolo per abitante, ogni anno.
Funziona la tachipirina?
L’evidenza è che probabilmente non funziona affatto per il dolore cronico. Studi clinici e revisioni ampie, valide ed indipendenti della Cochrane Library mostrano che la tachipirina non è migliore del placebo per il mal di schiena cronico o l’artrite. Questo è alla dose massima giornaliera nelle prove della durata di tre mesi, quindi è stato testato in modo abbastanza accurato.
I dolori acuti iniziano all’improvviso e scompaiono dopo un po’ (mal di testa o dolore dopo un’operazione, per esempio). Per questi, le recensioni della Cochrane Library mostrano che la tachipirina può fornire sollievo dal dolore, ma solo per un piccolo numero di persone. Per il dolore postoperatorio, forse una persona su quattro ne beneficia; per il mal di testa forse uno su dieci. Questa evidenza deriva da revisioni sistematiche, spesso di un gran numero di buoni studi clinici.
Questi sono risultati solidi e affidabili. Se la tachipirina funziona per te, è fantastico. Ma per la maggior parte, non lo farà.
È sicura?
La sicurezza si riduce all’esame di cose molto brutte che accadono a un numero molto ristretto di persone che assumono un farmaco. A meno che il tasso delle cose molto brutte non sia incredibilmente basso, le autorità non ci permetteranno di acquistare il farmaco al supermercato. Se vogliamo studiare quegli eventi rari, allora abbiamo bisogno di studiare un gran numero di persone. In parte perché la tachipirina è un farmaco così vecchio, questi studi in gran parte non sono stati condotti fino a tempi recenti.
Quelli che abbiamo ci dicono che l’uso della tachipirina è associato a un aumento dei tassi di morte, infarto, sanguinamento dello stomaco e insufficienza renale. È noto che la tachipirina causa insufficienza epatica in caso di sovradosaggio, ma provoca anche insufficienza epatica nelle persone che assumono dosi standard per alleviare il dolore. Il rischio è solo uno su un milione, ma è un rischio. Tutti questi diversi rischi si accumulano.
Siamo competenti ad assumere analgesici?
Ci sono alcuni fatti spaventosi su quanto noi, come membri ordinari della popolazione, sappiamo sugli antidolorifici. Eccone alcuni.
Molte persone non sanno cosa c’è nei loro analgesici. Uno studio in un pronto soccorso di Londra ha rilevato che metà dei pazienti pensava che l’ibuprofene contenesse paracetamolo. Negli States, metà di un gruppo simile non sapeva che il popolare marchio di tachipirina, Tylenol, conteneva effettivamente paracetamolo.
La maggior parte delle persone non ha idea della dose massima giornaliera di tachipirina. Nel Regno Unito circa una persona su quattro supera spesso la dose massima giornaliera (a proposito, sono 4.000 mg, o otto compresse). Negli USA, la metà non conosceva la dose massima giornaliera e uno su 20 pensava che arrivasse a 10.000 mg.
Il paracetamolo non è solo nella tachipirina, ma anche in tutti i tipi di medicinali per il raffreddore e l’influenza e compresse per il mal di testa. Ogni anno nel Regno Unito vengono vendute circa 200 milioni di confezioni di tachipirina senza prescrizione medica, anche se le vendite sono diminuite dopo la restrizione delle dimensioni delle confezioni. Negli Stati Uniti potrebbe essere un miliardo (ma confezioni e dosi di compresse diverse).
L’enigma è cosa fare con queste informazioni per un farmaco con effetti limitati ma pericoloso in caso di sovradosaggio.
Come funziona la tachipirina?
Il paracetamolo sembra esercitare i suoi effetti attraverso due meccanismi: l’inibizione della ciclossigenasi e le azioni del suo metabolita AM404.
Supportando il primo meccanismo, farmacologicamente e nei suoi effetti collaterali, il paracetamolo è vicino ai classici farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) che agiscono inibendo gli enzimi COX-1 e COX-2.
Il paracetamolo inibisce la sintesi delle prostaglandine riducendo la forma attiva degli enzimi COX-1 e COX-2. Ciò si verifica solo quando la concentrazione di acido arachidonico e perossidi è bassa. In queste condizioni, la COX-2 è la forma predominante di ciclossigenasi, il che spiega l’apparente selettività alla COX-2 del paracetamolo.
In condizioni di infiammazione, la concentrazione di perossidi è elevata, il che contrasta l’effetto riducente del paracetamolo. Di conseguenza, l’azione antinfiammatoria del paracetamolo è lieve. È stato anche riscontrato che l’azione antinfiammatoria del paracetamolo (tramite l’inibizione della COX) mira principalmente al sistema nervoso centrale e non alle aree periferiche del corpo, spiegando la mancanza di effetti collaterali associati ai FANS convenzionali come il sanguinamento gastrico.
Il secondo meccanismo è incentrato sul metabolita del paracetamolo AM404. Questo metabolita è stato rilevato nel cervello di animali e nel liquido cerebrospinale di esseri umani che assumono paracetamolo. Apparentemente, è formato nel cervello da un altro metabolita del paracetamolo 4-aminofenolo per azione dell’acido grasso ammide idrolasi. AM404 è un debole agonista dei recettori dei cannabinoidi CB1 e CB2, un inibitore del trasportatore endocannabinoide e un potente attivatore del recettore TRPV1.Questa e altre ricerche indicano che il sistema cannabinoide e il TRPV1 possono svolgere un ruolo importante nell’effetto analgesico del paracetamolo.
Farmacocinetica
Dopo essere stato assunto per via orale, il paracetamolo viene rapidamente assorbito dall’intestino tenue, mentre l’assorbimento dallo stomaco è trascurabile. Pertanto, la velocità di assorbimento dipende dallo svuotamento dello stomaco. Il cibo rallenta lo svuotamento e l’assorbimento dello stomaco, ma la quantità totale assorbita rimane la stessa.[113] Negli stessi soggetti, il picco di concentrazione plasmatica del paracetamolo è stato raggiunto dopo 20 minuti a digiuno rispetto a 90 minuti a stomaco pieno. Il cibo ricco di carboidrati, ma non di proteine o di grassi, riduce di quattro volte la concentrazione plasmatica di picco del paracetamolo. Anche a digiuno, la velocità di assorbimento del paracetamolo è variabile e dipende dalla formulazione, con la concentrazione plasmatica massima raggiunta dopo 20 minuti a 1,5 ore.[4]
La biodisponibilità del paracetamolo è dose-dipendente: aumenta dal 63% per la dose da 500 mg all’89% per la dose da 1000 mg.[4] La sua emivita di eliminazione terminale plasmatica è di 1,9–2,5 ore[4] e il volume di distribuzione è di circa 50 L.
A cosa serve la febbre?
Gli studiosi che osservano la febbre da una prospettiva organismica ed evolutiva notano il valore per un organismo di avere una risposta febbrile, in particolare in risposta a malattie infettive.[16] D’altra parte, mentre la febbre si è evoluta come meccanismo di difesa, il trattamento della febbre non sembra peggiorare i risultati.[16]
Gli studi che utilizzano vertebrati a sangue caldo suggeriscono che si riprendono più rapidamente da infezioni o malattie critiche dovute alla febbre.[66] Altri studi suggeriscono una riduzione della mortalità nelle infezioni batteriche quando era presente la febbre.[67]
Si ritiene che la febbre contribuisca alla difesa dell’ospite, poiché la riproduzione di agenti patogeni con requisiti di temperatura rigorosi può essere ostacolata e le velocità di alcune importanti reazioni immunologiche sono aumentate dalla temperatura.[68] La febbre è stata descritta nei testi didattici come un aiuto al processo di guarigione in vari modi, tra cui:
- aumento della mobilità dei leucociti;[69]
- fagocitosi leucocitaria potenziata;[69]:
- diminuzione degli effetti delle endotossine; e
- aumento della proliferazione delle cellule T.[69]
Fisiopatologia
Ipotalamo
La temperatura è regolata nell’ipotalamo. Il promotore di una febbre, chiamata pirogeno, provoca il rilascio di prostaglandina E2 (PGE2). PGE2 a sua volta agisce sull’ipotalamo, che crea una risposta sistemica nel corpo, provocando effetti di generazione di calore che corrispondono a un nuovo set point di temperatura più elevato. Quindi, l’ipotalamo può essere visto come un termostato.
Quando il set point viene aumentato, il corpo aumenta la sua temperatura sia attraverso la generazione attiva di calore che la ritenzione di calore. La vasocostrizione periferica riduce la perdita di calore attraverso la pelle e fa sentire freddo alla persona. La noradrenalina aumenta la termogenesi nel tessuto adiposo bruno e la contrazione muscolare dovuta ai brividi aumenta il tasso metabolico.
Se queste misure non sono sufficienti per far corrispondere la temperatura del sangue nel cervello al nuovo set point nell’ipotalamo, il cervello orchestra i meccanismi effettori del calore attraverso il sistema nervoso autonomo o il centro motorio primario per i brividi. Questi possono essere:
- Aumento della produzione di calore da aumento del tono muscolare, brividi (movimenti muscolari per produrre calore) e rilascio di ormoni come l’adrenalina; e
- Prevenzione della perdita di calore, ad esempio attraverso la vasocostrizione.
Quando il set point ipotalamico torna al valore basale, spontaneamente o tramite farmaci, le normali funzioni come la sudorazione e il contrario dei processi precedenti (p. es., vasodilatazione, fine dei brividi e produzione di calore senza tremore) vengono utilizzati per raffreddare la nuova impostazione più bassa.
Nei neonati, il sistema nervoso autonomo può anche attivare il tessuto adiposo bruno per produrre calore (termogenesi non associata all’esercizio, nota anche come termogenesi senza brividi).
L’aumento della frequenza cardiaca e la vasocostrizione contribuiscono all’aumento della pressione sanguigna nella febbre.
Pirogeni
Un pirogeno è una sostanza che induce la febbre. In presenza di un agente infettivo, come batteri, virus, viroidi, ecc., la risposta immunitaria dell’organismo è di inibirne la crescita ed eliminarli.
I pirogeni più comuni sono le endotossine, che sono lipopolisaccaridi (LPS) prodotti da batteri Gram-negativi come E. coli. Ma i pirogeni includono anche sostanze non endotossiche (derivate da microrganismi diversi dai batteri gram-negativi o da sostanze chimiche).
I tipi di pirogeni includono interni (endogeni) ed esterni (esogeni) al corpo.
La “pirogenicità” di determinati pirogeni varia: in casi estremi, i pirogeni batterici possono agire come superantigeni e causare febbri rapide e pericolose.
Effetti collaterali
Il consumo cronico di tachipirina può provocare un calo del livello di emoglobina, indicando un possibile sanguinamento gastrointestinale, e test di funzionalità epatica anormali.[33]
Esiste un’associazione coerente tra aumento della mortalità e effetti avversi cardiovascolari (ictus, infarto del miocardio), gastrointestinali (ulcere, sanguinamento) e renali con l’assunzione di dosi più elevate di paracetamolo[34].
Il farmaco può anche aumentare il rischio di sviluppare ipertensione.[35] Un’elevata frequenza di asma e disturbi dello sviluppo e della riproduzione è stata osservata nella prole di donne con un uso prolungato di tachipirina durante la gravidanza, sebbene non sia chiaro se il paracetamolo sia la vera causa di questo aumento.[35]
L’evidenza dell’associazione tra tachipirina durante la gravidanza e disturbo dello spettro autistico e disturbo da deficit di attenzione e iperattività è moderata,[36] tutto ciò spingendo a limitarne l’uso in gravidanza al dosaggio più basso efficace per il più breve tempo possibile.[38]
Dose massima di tachipirina raccomandata
La dose massima giornaliera raccomandata per un adulto è da tre a quattro grammi. Dosi più elevate possono portare a tossicità, inclusa insufficienza epatica.[42] L’avvelenamento da tachipirina è la principale causa di insufficienza epatica acuta nel mondo occidentale e rappresenta la maggior parte delle overdose di farmaco negli Stati Uniti, nel Regno Unito, in Australia e in Nuova Zelanda.