Una donna cinese di 67 anni si è presentata al pronto soccorso con una storia di nausea e vomito, palpitazioni e fastidio al torace da tre giorni. I suoi sintomi erano iniziati improvvisamente poche ore dopo aver pranzato, iniziando con debolezza e affaticamento generalizzati; aveva notato che il suo polso era lento e irregolare. Poche ore dopo, si è sviluppata pressione toracica insieme a crampi addominali associati a nausea e vomito, che persistevano.

L’anamnesi del paziente comprendeva ipertensione, dislipidemia, malattia di Meniere e asma. Non stava assumendo farmaci su prescrizione; gli integratori includevano vitamina B12, glucosamina ed erbe cinesi (liquirizia preparata, radice di rehmannia essiccata, ramoscello di cannella, Ophiopogon japonicus, ejiao, semi di canapa, giuggiola e zenzero). I suoi segni vitali erano notevoli per bradicardia (53 battiti/min); altri risultati all’esame obiettivo erano normali.

I risultati di laboratorio

I risultati delle indagini iniziali di laboratorio, inclusi i livelli di elettroliti, la funzionalità renale, la biochimica epatica e la funzione sintetica, erano normali. Il suo livello sierico di potassio era 4,1 (normale 3,5–5,0) mmol/l e il livello di magnesio 0,96 (normale 0,70–1,10) mmol/l. L’emocromo completo ha rivelato una conta leucocitaria leggermente elevata (14,0 × 109/L). I livelli seriali di troponina non erano elevati. Una radiografia del torace era normale.

Un elettrocardiogramma (ECG) mostrava ritmo sinusale con blocco atrioventricolare di primo grado e pause sinusali di uno o due secondi. La paziente è stato ricoverata nel reparto di terapia intensiva cardiaca per il monitoraggio.

Nei successivi quattro giorni si sono sviluppate aritmie ricorrenti, tra cui blocco atrioventricolare di terzo grado con ritmo giunzionale accelerato, bradicardia sinusale, frequenti contrazioni ventricolari premature, alterazioni aspecifiche del tratto ST e inversione dell’onda T nelle derivazioni laterali. Il giorno 4, si è verificato un episodio di tachicardia ventricolare monomorfa della durata di 30 secondi (Figura 1) che ha indotto a prendere in considerazione l’inserimento di un defibrillatore cardioverter impiantabile. L’angiografia coronarica non ha mostrato alcuna malattia coronarica sostanziale e l’ecocardiografia transtoracica ha mostrato struttura e funzione biventricolare normali.


Figura 1:
Strisce di elettrocardiogramma (ECG) dalla derivazione II (da A a D) e dalle derivazioni II e V1 (E), che mostrano la progressione dei cambiamenti dell’ECG in una donna di 67 anni durante il ricovero in ospedale, prima della somministrazione di frammenti di anticorpi immunitari contro la digossina. (A) L’ECG all’ammissione mostra ritmo sinusale con blocco atrioventricolare di primo grado (intervallo PR 210 ms) e pause sinusali. (B) L’ECG successivo al giorno 1 mostra bradicardia sinusale (frequenza cardiaca 45 battiti/min); L’intervallo PR è tornato normale (166 ms). (C) L’ECG del giorno 2 mostra un ritmo giunzionale accelerato con onde P e dissociazione atrioventricolare (blocco cardiaco completo). (D) L’ECG del giorno 3 mostra bradicardia sinusale con cambiamenti aspecifici del segmento ST e depressione del segmento ST. (E) L’ECG dalla striscia telemetrica del giorno 4 del ricovero mostra tachicardia ventricolare monomorfa, che è durata per circa 30 secondi ed era autolimitata.

Il giorno 3, il marito della paziente, di 66 anni, si è presentato allo stesso pronto soccorso con sintomi simili. Aveva una storia medica di dislipidemia e non assumeva farmaci su prescrizione. Le analisi di laboratorio hanno mostrato livelli normali di elettroliti (potassio 4,3 mmol/L, magnesio 1,10 mmol/L), funzionalità renale ed emocromo completo. I livelli seriali di troponina non erano elevati. Un ECG mostrava bradicardia sinusale con alterazioni aspecifiche del tratto ST e inversione laterale dell’onda T; non c’era alcun ECG precedente per il confronto. Al pronto soccorso, il marito ha notato episodi di bradicardia, con una frequenza cardiaca intorno ai 30 anni. Entrambi i pazienti riferivano disturbi visivi, descritti come luci lampeggianti e aloni gialli/rossi attorno agli oggetti.

La causa dei sintomi

Dopo ulteriori domande, la moglie rivelò di aver consumato una pianta a foglie verdi dal sapore amaro il giorno in cui erano iniziati i sintomi. Suo marito aveva raccolto le foglie dal loro orto, credendo che fossero cavoli. Data la costellazione di sintomi riscontrati in entrambi i pazienti dopo questo pasto, sembrava probabile un’ingestione tossica.

I livelli sierici di digossina, normalmente non rilevabili, erano 0,3 nmol/L nella moglie e 0,4 nmol/L nel marito. La famiglia portò esemplari di piante dal loro giardino (Figura 2), che in seguito furono confermati come digitale (Digitalis purpurea).


Figura 2:
Un esemplare di pianta del giardino di famiglia che marito e moglie hanno consumato prima del ricovero in ospedale. L’analisi successiva ha confermato che la pianta era digitale (Digitalis purpurea).

Una volta confermata la diagnosi di tossicità cardiaca da glicosidi e consultato il centro provinciale antiveleni, ad entrambi i pazienti è stato somministrato digossina-Fab. Il marito inizialmente ha ricevuto 5 fiale, mentre la moglie, i cui sintomi erano più gravi, ne ha ricevute 10. Entrambi i pazienti hanno riscontrato un notevole miglioramento dei sintomi entro un’ora dalla somministrazione dell’antidoto. Nel corso dei successivi giorni, a ciascuno sono stati somministrati un totale di 12 fiale. Entrambi i pazienti hanno avuto una completa risoluzione dei sintomi e sono stati dimessi a casa.

Discussione

La digitale (comprese D. purpurea e Digitalis lanata) è una delle tante piante contenenti glicosidi cardiaci che esercitano potenti effetti inotropi ed elettrochimici sul tessuto cardiaco. Centinaia di glicosidi cardiaci sono stati isolati da piante di 12 famiglie botaniche, inclusi membri del genere Digitalis (digitale), Cascabela thevetia (oleandro giallo) e Convallaria majalis (mughetto). I glicosidi cardiaci di importanza medica vengono estratti da D. purpurea e D. lanata, producendo rispettivamente digitossina e digossina.

La digitale (Figura 3) è originaria dell’Europa e ampiamente naturalizzata nei climi temperati del Nord America, compreso il Canada. L’ingestione accidentale della digitale è rara a causa dei suoi fiori caratteristici e del sapore amaro. Tuttavia, la pianta non fiorisce nel suo primo anno, e la rosetta di foglie basali della pianta giovanile è stata scambiata per borragine(1) o consolida maggiore.(2) Nella Columbia Britannica, i due casi qui descritti costituiscono gli unici casi di glicosidi cardiaci sintomatici avvelenamento da ingestione di piante che richiede un trattamento antidotico dal 2012. La tossicità derivante dall’uso farmaceutico di digossina è molto più comune, con 184 casi che hanno ricevuto un trattamento antidotico nella provincia dal 2012 al 2014 (Dr. Debra Kent, BC Drug and Poison Information Centre: comunicazione personale, 2015 ).


Figura 3:
Piante mature di digitale (Digitalis purpurea) in fiore nella tarda primavera.

Immagine gentilmente concessa da Norbert Nagel/CC-BY-SA-3.0

Manifestazioni di tossicità

I glicosidi cardiaci esercitano i loro effetti sul tessuto miocardico inibendo l’enzima sodio-potassio-adenosinatrifosatasi (Na-K-ATPasi), portando ad un aumento delle concentrazioni intracellulari di sodio e calcio; questo effetto è responsabile sia degli effetti inotropi positivi desiderati che delle aritmie indesiderate. Si ritiene inoltre che i glicosidi cardiaci esercitino effetti sul sistema nervoso autonomo, causando la soppressione dell’attivazione simpatica e l’aumento del tono vagale.

Le manifestazioni cardiache della tossicità dei glicosidi cardiaci derivano da un aumento dell’automaticità con il concomitante blocco della conduzione. Sebbene possa verificarsi quasi ogni tipo di aritmia, la tachicardia atriale parossistica con blocco, il ritmo giunzionale accelerato e la tachicardia ventricolare bidirezionale sono altamente suggestivi di tossicità cardiaca da glicosidi.(3) La morte è tipicamente dovuta a fibrillazione ventricolare refrattaria o asistolia. I classici risultati dell’ECG quali cambiamenti dell’onda T, accorciamento dell’intervallo QT, scavatura del segmento ST e aumento dell’ampiezza dell’onda U, noti collettivamente come “effetto digitale”, riflettono i cambiamenti elettrochimici che derivano dalla presenza di digitale e non indicano tossicità .(3)

I sintomi sistemici derivanti dall’intossicazione da glicosidi cardiaci comprendono nausea, vomito, dolore addominale, anoressia, disturbi visivi, confusione, debolezza, letargia e delirio (Riquadro 1).(4)

Riquadro 1:
Segni e sintomi di tossicità acuta e cronica dei glicosidi cardiaci4
Generale: stanchezza, malessere, debolezza generalizzata

Gastrointestinali: nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, diarrea

Cardiovascolare: aritmie, palpitazioni, dolore toracico

Sistema nervoso centrale: confusione, delirio, convulsioni, psicosi, sogni anomali, disturbi della visione dei colori (xantopsia)

Elettroliti: iperkaliemia (tossicità acuta) o ipokaliemia (tossicità cronica)

Ci sono effetti variabili sul livello sierico di potassio. Nella tossicità acuta, l’iperkaliemia (potassio sierico > 5,5 mmol/L) deriva dal blocco della pompa Na–K–ATPasi sia nel tessuto cardiaco che nel muscolo scheletrico ed è un marker di grave tossicità. Al contrario, l’ipokaliemia è più comune nella tossicità cronica e conferisce una maggiore suscettibilità alle aritmie a concentrazioni più basse di glicosidi.5

Al momento del ricovero, entrambi i pazienti presentavano normokaliemia, nonostante la gravità degli altri sintomi. I loro valori normali di potassio potrebbero essere dovuti alla presentazione tardiva dopo diversi giorni di vomito. Inoltre, la moglie stava assumendo l’estratto di liquirizia, che è noto per causare ipokaliemia attraverso l’inibizione della 11-β-idrossisteroide deidrogenasi. Nessuna delle erbe che stava assumendo conteneva glicosidi cardiaci e probabilmente non contribuiva ai suoi sintomi.

Tossicità farmaceutica dei glicosidi cardiaci

I glicosidi cardiaci, come la digossina, sono stati a lungo utilizzati per migliorare l’inotropia nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia e per rallentare la frequenza ventricolare nei pazienti con fibrillazione o flutter atriale. Sebbene l’intervallo terapeutico per la digossina sia compreso tra 0,64 e 1,28 nmol/L, è stata segnalata cardiotossicità nei pazienti mantenuti entro questo intervallo, in particolare quelli sottoposti a trattamento a lungo termine. I livelli sierici di digossina e il rischio di conseguente tossicità sono altamente suscettibili ai cambiamenti della funzionalità renale, ai livelli sierici di potassio (ipokaliemia), all’uso concomitante di medicinali che interferiscono con l’escrezione della digossina (ad es., amiodarone e calcio-antagonisti non diidropiridinici) e polimorfismi genetici che compromettono l’attività della glicoproteina P.6 La tossicità della digossina deve essere sospettata e trattata nei pazienti che presentano caratteristiche cliniche coerenti indipendentemente dalla loro livello sierico di digossina (riquadro 2).

Riquadro 2:
Indicazioni per frammenti di anticorpi specifici della digossina7
Qualsiasi disritmia potenzialmente pericolosa per la vita correlata ai glicosidi cardiaci, tra cui:

– tachicardia ventricolare

– fibrillazione ventricolare

– bradicardia progressiva

– blocco cardiaco di secondo o terzo grado non responsivo all’atropina

Livello di digossina sierica > 12,8 nmol/L misurato più di 6 ore dopo l’ingestione in un’ingestione acuta

Ingestione acuta di > 10 mg in un adulto (4 mg in un bambino)

Livello di potassio sierico > 5,5 mmol/L in un’ingestione acuta

Ingestione di glicosidi cardiaci non farmaceutici (ad esempio, presenti nelle piante e negli insetti)

Diagnosi

La tossicità cardiaca dei glicosidi è principalmente una diagnosi clinica. I livelli sierici di digossina devono essere misurati per confermare la diagnosi e guidare la somministrazione dell’antidoto (nel contesto dell’avvelenamento da digossina farmaceutica).8 Sebbene esista reattività crociata con altri glicosidi cardiaci, il test immunologico per la digossina è specifico per il rilevamento della digossina. A causa dell’imprevedibile reattività crociata, il valore quantitativo non ha alcuna relazione con il grado di tossicità derivante dall’esposizione a glicosidi cardiaci non farmaceutici e potrebbe addirittura non essere rilevabile.8 Il livello sierico di digossina pertanto non deve essere utilizzato per guidare il dosaggio dell’antidoto nei casi di reattività cardiaca non farmaceutica. ingestione di glicosidi.

Gestione

La gestione dell’avvelenamento da glicosidi cardiaci comprende cure di supporto e terapia antidotica con frammenti di anticorpi specifici della digossina (digossina-Fab). Digoxin-Fab è indicato nei casi gravi di tossicità cardiaca da glicosidi (Riquadro 2). Dovrebbe essere evitato nei casi più lievi a causa del rischio teorico di immunogenicità. I preparati commerciali attualmente disponibili includono DigiFab e DigiBind (l’ultimo dei quali non è disponibile in Nord America); ciascuna fiala, somministrata per via endovenosa, lega 0,5 mg di digossina.7 Dopo la somministrazione di digossina-Fab, i livelli sierici totali di digossina non devono essere misurati fino a quando l’antidoto non è stato eliminato dall’organismo (fino a tre settimane in pazienti con funzionalità renale compromessa), a causa dell’interferenza con il test immunologico.7

Digoxin-Fab si è dimostrato efficace anche come antidoto contro gli avvelenamenti da altri glicosidi cardiaci. Uno studio randomizzato e controllato che ha coinvolto 66 pazienti con tossicità cardiaca da glicosidi derivanti dall’ingestione di oleandro giallo nello Sri Lanka ha rilevato che digossina-Fab ha determinato una risoluzione significativa delle aritmie e dell’iperkaliemia rispetto al placebo salino.9 Diversi altri studi osservazionali hanno riportato risultati favorevoli con l’uso di digossina-Fab in caso di avvelenamento da glicosidi cardiaci legati alle piante.10 Le raccomandazioni di dosaggio per l’esposizione sintomatica ai glicosidi cardiaci non-digossina suggeriscono la somministrazione empirica di 10 fiale di digossina-Fab.7

Punti chiave

La tossicità cardiaca dei glicosidi è principalmente una diagnosi clinica e deve essere sospettata nei pazienti che presentano nausea, vomito, iperkaliemia e aritmie cardiache inspiegabili.

Il centro antiveleni locale deve essere contattato in tutti i casi sospetti o confermati di tossicità cardiaca da glicosidi.

Negli avvelenamenti da glicosidi cardiaci non farmaceutici, i livelli quantitativi di digossina nel siero non sono correlati con le misurazioni di queste tossine e non possono essere utilizzati per calcolare la dose di frammenti anticorpali specifici della digossina (digossina-Fab).

I livelli sierici di digossina non devono essere misurati dopo la somministrazione di digossina-Fab a causa dell’interferenza con il test immunologico.

Bibliografia